Verslag symposium ‘Up to date over Usher’

Op 28 september organiseerde Hearing & Genes (KNO Radboudumc) in het hotel De Valk te Nijmegen (Nederland) een symposium over het Ushersyndroom. Delphine was hierbij aanwezig en schreef er een verslag over.

Logo oor en oog

De organisatoren deden er alles aan om te zorgen dat iedereen het symposium goed kon meevolgen.
Zo werd gezorgd voor een centrale tolk, schrijftolk, ringleiding en goede verlichting. Iedereen mocht
zijn eigen begeleider meebrengen. Bij mij werkt de ringleiding niet goed in tegenstelling tot mijn FM-
systeem. Er werd door de sprekers geen enkel bezwaar gemaakt tegen mijn microfoon.

We werden verwelkomd door Professor Hannie Kremer, moleculair bioloog Radboudumc Nijmegen.
Zij legt uit dat tijdens dit symposium de nieuwste resultaten zullen worden gepresenteerd van het
onderzoek naar Usher syndroom. Hierbij is specifiek aandacht voor gehoorrevalidatie en ontwikkeling van een genetische therapie.

Onderzoeken naar Usher

De eerste spreker, professor Claes Möller, kno-arts/audioloog uit Örebro-Zweden, deed een
uiteenzetting in het Engels over ‘From Cell to Sociality on Usher syndrome’. Hij werd gelijktijdig
vertaald door de schrijftolk. Claes Möller is een man met 35 jaar ervaring met doofblinde patiënten waarvan de meesten met Usher syndroom. In Zweden worden jaarlijks 200 kinderen (op 100.000 kinderen) geboren met aangeboren gehoorverlies of doofheid. Hiervan zijn er 10 met Usher 1 en 10 met Usher 2.

Möller vertelde dat ze in de jaren 80 begonnen te zoeken naar de genen. Ze ontdekten 2 types Usher en
later ook een 3 de die meer voorkomt in Finland. Hij deed onderzoek naar psycho-sociale aspecten van mensen met de 3 types Usher. Lichamelijke klachten als hoofdpijn en zere schouders komen vaak voor. mensen met Usher 3 lijken meer problemen te hebben dan de anderen. Zo komt tinnitus (oorsuizingen) bij hen vaak voor maar ook lichamelijke klachten als maagpijn. Als je steeds minder hoort en minder ziet moet je je steeds opnieuw aanpassen en je wordt steeds afhankelijker.

Nu wordt er een onderzoek gedaan naar mensen met Usher die werken. Die voelen zich beter dan zij
die niet werken. Zij zijn minder eenzaam omdat ze meer met mensen in contact komen.
Ook sprak hij over het belang van De technologie zoals de CI maar ook bijvoorbeeld de iPhone. Hij
benadrukt dat vandaag ook bij implant van CI bij kinderen met Usher 1 wordt aangeraden
gebarentaal te leren. Hij raadt dit ook aan bij kinderen met Usher 2. In Zweden krijg je 2 CI’s om
geluid te kunnen localiseren.

Tot slot benadrukt hij het belang van goede samenwerking tussen de artsen/onderzoekers en
patiënten en hun familie.

Promotiestudie over Usher 2A

De tweede spreker Dr. Ronald Pennings, kno-arts  van Radboudumc Nijmegen sprak over de bevindingen uit de promotiestudie over Usher type 2a van Bas Hartel.
Hij had het voornamelijk over een onderzoek naar gehoorrevalidatie en gehoortoestellen. Het is
belangrijk dat ze de patiënten in hun spreekkamer voldoende kunnen informeren over het verlies
aan gehoor en zicht. Vroeger zei men dat mensen met Usher 2 een stabiel gehoor hebben maar dat
blijkt niet zo te zijn op lange termijn. Gemiddeld verliest men zo’n 5 à 10 decibel per 10 jaar. Maar er
zijn veel verschillen.

Het is ook gebleken dat mensen met Usher type 2A niet 1 mutatie hebben maar 2 mutaties in het
gen. Ze hebben in de studie gekeken of er een verband is tussen de ernst van de mutaties en het
gehoorverlies. Zo blijken patiënten met 2 ernstige mutaties het gehoor een sneller en sterker
achteruitgan te kennen dan patiënten met 1 sterkere en 1 mildere of 2 mildere mutaties.

Er zijn ook patiënten die een mutatie hebben in het Usher 2 gen die het zichtverlies (RP) ontwikkelen
maar niet het gehoorverlies. Men deed onderzoek naar deze ‘niet-syndromale RP’ en mensen met
Usher 2 A. Ook daar blijkt dat de ‘niet-syndromale RP’ een mildere vorm van gezichtsverlies
ontwikkelen (de problemen beginnen gemiddeld op latere leeftijd 25 jaar tov 15 jaar en blind of
gezichtscherpte van minder dan 30% op 72 jaar tov 54). Een onderzoek toonde aan dat de patiënten
met niet-syndromale RP meer ouderdomshoorverlies ontwikkelen dan mensen in een normale
populatie. Hoewel het steeds om hetzelfde gen gaat is er voor al deze bevindengen nog geen
verklaring en dus is er verder onderzoek nodig.

Bas Bartel deed ook onderzoek naar gehoorrevalidatie met gehoortoestellen. Het is namelijk
gebleken dat Usher patiënten meer behoefte hebben aan te weten waar het geluid vandaan komt
(richtinghoren) dan slechthorenden met een normaal zicht. Aan de proefpersonen werd een
gehoortoestel gegeven met 2 instellingen lineair (waarbij het geluid van alle kanten even sterk wordt
versterkt) en een compressieprogramma (waarbij het achtergrondgeluid wordt gedempt en geluid van
voren wordt versterkt). Dit laatste wordt meestal ingesteld om het spraakverstaan in ruis te
verbeteren. De verwachting was dat de proefpersonen beter zouden richtinghoren met het lineaire
programma. Dat bleek niet zo te zijn. Het bleek wel dat ze een duidelijke voorkeur gaven voor het
lineaire programma. Er is nog geen verklaring voor dit verschil.

Gentherapie, de toekomst?

De 3de spreker was Dr. Erwin van Wijk, moleculair bioloog  bij Radboudumc Nijmegen. Ik was heel
benieuwd naar zijn uiteenzetting. Immers, ruim een jaar geleden mocht ik naar aanleiding van de
overhandiging van opbrengst van Music for Life zijn lezing horen over zijn genonderzoek bij Ush2A
en zebravisjes. Zou er positief resultaat zijn?

Hij vertelde dat er wereldwijd 400.000 mensen zijn met Usher. Men heeft zo’n 10 genen in 11
chromsomen gevonden die verantwoordelijk zijn voor Usher. Maar nog lang niet alle fouten in deze
genen zijn gevonden.

De eiwitten zijn belangrijk voor de hoorcellen en de cellen van het netvlies. Ze werken samen als in
een netwerk. Als door mutatie 1 eiwit niet wordt aangemaakt (de zogenaamde Stop mutatie) of niet goed
meer werkt valt het hele netwerk in elkaar. Hij benadrukt het belang van het genenonderzoek. Het
ontdekken van de mutaties in de genen is belangrijk: niet enkel mbt de erfelijkheid maar ook voor het
voorspellen van het verloop van de ziekte en de toekomstige behandeling.

Pennings haalde de volgende strategieën in gentherapien aan:

  1. Een gezond kopie van een gen toevoegen (gebruik van een virus, bij Ush 1 b, c en g en Ush2b,
    hiervan verschenen er publicaties in 2017).
  2. Een gen repareren, waar men het Crispr Cas systeem gebruikt: naar de plaats van de fout gaan en
    het herstellen, heeft tot nadeel dat er op een andere plaats iets kan veranderen met ongewenste
    bijeffecten, bij Ush 1c en Ush 2A.
  3. Corrigeren van de effecten van de mutatie ‘of splice modulatie).

In het Radbaud te Nijmegen is men op zoek moeten gaan naar een andere methode dan het
toevoegen van een gezond gen door een virus. Een Ush2A gen is te
groot om in een virus te verpakken. Dit kan bijvoorbeeld wel bij het Ush1b-gen. Daarom
lanceerden ze de zogenaamde ‘exon-skipping methode’ bij Ush2A exon 13. Het is een methode die
er op neerkomt dat foute stukje van het gen worden ‘overgeslagagen’ zonder dat de cel zijn
functie verliest.

De exon skipping methode werd al eerder toegepast bij Duchenne musculair
dystrofie. Bij computersimulatie bleek dit te werken. Maar werkt het ook in het echt? Als
diermodel hebben ze gekozen voor de zebravis. De muis bleek niet geschikt. Een mutatie in het
Ush 2A-gen bij de muis zorgde wel voor gehoorverlies maar het zicht bleef intact. Dat komt
dordat de structuur van de eiwitten in de lichtgevoelige cellen van het netvlies anders is dan bij
de mens.

Het exon 13 in het Ush2A-gen blijkt 2 mutaties te hebben die van vroege voorouders afkomstig zijn
(‘founders mutaties’) en komen door migraties verspreid en frequent voor. Deze mutaties zorgen er
voor dat een eiwit niet wordt aangemaakt. Men ‘maskeerde’ het exon 13 bij de zebravisjes en exon
12 en 14 werden aan elkaar geplakt . Exon 13 wordt alzo ‘overgeslagen’. Hierdoor wordt de code
voor het aanmaken van het eiwit verkort. Men hoopte dat doordat het Ush2A zo groot was dat men
er een stukje kon uithalen en de code toch kon worden gelezen en bleef functioneren.

Bij de zebravisjes heeft men eerst een mutatie aangebracht in het Ush2A en gezien dat ze hun zicht
achteruitging. Na het exon-skipping kon men uit de ER-metingen zien dat het zichtverlies stopte. De
zebravisjes kregen zelfs hun normaal zicht terug omdat ze het vermogen hebben om hun
lichtgevoelige cellen te regenereren. Deze methode zou bij de mens het afsterven van de cellen
kunnen stoppen maar het zicht niet herstellen.

De therapie bij de mens zou vermoedelijk bestaan uit inspuitengen in het oog. Dit zou herhaaldelijk moeten gebeuren want het effect van de ‘plakband’ sterft na een tijdje uit. Concreet zouden intussen afspraken zijn gemaakt met een nederlands biotech bedrijf. Een eerste stap in het verder onderzoek zou zijn dat uit huidbiopsies van patiënten stamcellen worden genomen en ze laten kweken tot de lichtgevoelige cellen. Dan zou de ‘exon-skipping’ worden toegepast en wordt gekeken of het Ush2A-gen goed functioneert. De volgende stap zou dan de klinische trial zijn.

Dit nieuws bracht me in een optimistische stemming. Ik weet dat deze ontwikkeling voor mij te laat
komt. Toch ben ik blij dat er iets concreet is voor een aantal mensen en vooral voor de jongere
generatie.

Verslag: Delphine Depaepe

Bekijk hier de verslagen en presentaties van het symposium